辉瑞的明星药物普瑞巴林(Pregabalin)在全球已有许多其仿制药生产厂家，随着制药行业的不断发展，其合成工艺也获得了新突破，大大增加了产率，下面一起来关注一下详情。
普瑞巴林(Pregabalin)(结构式如图一)是由辉瑞开发的明星药物之一。如今，普瑞巴林在全球已有许多其仿制药生产厂家。但辉瑞原有工艺及其他多种仿制工艺都依赖于Rh(DUPHOS)催化的氢化反应来实现对映选择性。随着铑及手性膦配体越来越昂贵，及其一些工艺存在原料偏贵、产率不高等问题，开发一条更为高效、经济的工艺路线非常必要。
图一：普瑞巴林(Pregabalin)结构式
近，Kelada制药联合爱尔兰皇家外科医学院成功开发了一条新的普瑞巴林合成工艺（图二）。在该工艺中，研究人员采用戊间二酮5为起始原料，通过与羟胺反应得到二甲基异恶唑6，接下来进行硝化反应以高产率得到化合物7，化合物7与醛8反应得到关键的Michael受体4，该步骤经过优化，产率可达88%。随后，中间体4与硝基甲烷在手性助剂9的存在下发生迈克尔加成以高产率及对映选择性得到加合物3，而且通过重结晶，加合物3的对应选择ee值可达99.7%，然后，经过Sarti?Fantoni得到硝基酸2;后，用氢气还原硝基即可得到普瑞巴林1。
图二：新普瑞巴林工艺路线
乙酰丙酮与羟胺的缩合反应在许多文献及专利中有过报道。该反应需要以碱(碳酸钠)的水溶液作为溶剂来溶解羟胺盐，并且需要剧烈搅拌来促使戊间二酮5与羟胺的充分接触。研究人员指出，在把戊间二酮5加入羟胺溶液的过程中会放热，如果生产规模在10公斤，温度可以在18摄氏度到40摄氏度之间变动。他们指出，这一工艺中，主要的优点在于使用了目前已知的为廉价的羟胺供体--硫酸羟胺盐(或者采用盐酸羟胺盐也可以达到同样的效果)，且原料5与羟胺盐反应的产率高达99%。
图三
对于中间体7与醛8的缩合反应（图三），研究人员探索了多个反应条件，包括测试不同的温度、溶剂、碱、不同的试剂当量以及不同浓度。去质子化的中间体7与醛8的亲核加成反应是一个热力学控制反应。但7与不同碱形成的盐在溶剂中的溶解度差别相当大。7的锂、钠盐在水中溶解度很好，而在有机溶剂中几乎不溶解。而醛8却在有机溶剂中溶解度较好，在水中几乎不溶解。因此，需要选择一种合适的溶剂介质。通过多次尝试，研究人员发现通过水、四氢呋喃及甲醇组成的三元溶剂对该反应非常有利。
图四：手性助剂探索
除此之外，研究人员还重点对中间体4得到3的反应进行了优化。如图四所示，研究人员尝试了多种手性催化剂，后发现催化剂12、13对该反应手性控制为有利，ee值可以达到86%。得到的手性助剂之后，研究人员随之探究了该反应的温度及浓度。如图五所示，后发现在浓度为0.08M的时候可以在保证对应选择性(ee值83%)的较快地(20h)得到目标产物。
图五：反应浓度探索
通过对上面过程的观察，我们不难看到，在反应中用到了价格昂贵的手性助剂12，这将大大增大此工艺成本。对此，研究人员专门探索了手性催化剂12的回收利用问题，并成功实现了手性助剂12的回收再利用。
总的来说，Kelada制药开发了一条新的普瑞巴林合成工艺路线，该路线总共为6步反应，总产率可达54%。其使用了可回收利用的有机催化剂，原料廉价易得，是一条经济、高效的适合于大规模生产的生产工艺路线。
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