生物制药Top10：大佬们的创新药征程

　尽管今年7月22日CFDA发布了中国制药历史上严格的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，但是中国政府支持高新技术产业创新的力度未减，简政放权、鼓励创新、支持中小企业的举措在持续。

　　从年初至9月25日，国家卫计委已累计批准了56个药物进入了新药专项拟推荐的优先审评生物制品清单。

　　尽管在过去几十年里，以美国为主的研发机构总共开发了1200多种新药，相比之下中国的创新药物屈指可数，以至很多百姓提起中国医药创新时不禁摇头，并补充一句“中国没有真正的创新药物”，甚至造成了一到假期国人外出旅游还不忘“囤积药物”的局面。

　　而如今，从2000年开始的海归“归国潮”到2008年启动的“千人计划”；从美国旧金山湾区到上海张江药谷；从国际研发科学家到国际知名风险投资者，生物制药行业的创新已经被撬动10多年。创办《家庭医生》的杨大俊先生表示：未来几十年里，大家提起药厂将不再只是默沙东、辉瑞、诺华、罗氏等10余家外资企业，一些正在成长的本土企业或将榜上有名。

　　金秋十月，不仅是收获“大闸蟹”的季节，个吃螃蟹的人更值得铭记。本文盘点了中国生物制药创新企业Top10，是他们正在铸就中国创新药征程上的里程碑。

　　西达本胺，中国授权发达国家专利使用的原创新药

　　创立于2001年的微芯生物专注在肿瘤、糖尿病/代谢疾病、免疫性疾病领域的原创小分子药物研发，目前已申请67项化合物全球发明专利，其中36项已获授权。

　　该司研发的西达本胺适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤，是我国授权美国等发达国家专利使用的原创新药，是我国医药行业基于结构的分子设计、靶点研究、安全评价、临床开发到实现产业化全过程的整合核心技术与能力的历史性突破。目前，西达本胺对肺癌和乳腺癌的联合治疗也已进入后期临床试验阶段。此外，微芯生物的西格列他也在进行III期临床。

　　恒瑞医药，除了手握重磅弹药候选物，还敢卖PD-1单抗

　　在卫计委批准的56个进入了新药专项拟推荐的优先审评生物制品清单中，恒瑞医药的3个单抗（PD-1单抗、ADC产品、抗IL-17抗体）被推荐；今年9月1日，恒瑞与美国Incyte公司达成协议，将具有自主知识产权用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体（代号“SHR1210”）项目以累计7.95亿元的里程碑付款有偿许可给后者。

　　此外，恒瑞医药的升白药——HHPG-19K（19K）是一种长效的聚乙二醇化重组粒细胞集落刺激因子，在每个化疗周期仅需给药一次，分析师预测它将成为下一个20亿元级别的重磅品种，市场价值不亚于阿帕替尼。

　　贝达制药，凯美纳结束小分子靶向抗癌药完全依赖进口的历史

　　2002年，丁列明放弃了美国的黄金职业——医生，回到中国与国际产业科学家合伙创办了浙江贝达药业，如今贝达成功研发世界第三个、中国例治疗肺癌的小分子靶向抗癌药—凯美纳（盐酸埃克替尼，Icotinib），它结束了我国小分子靶向抗癌药完全依赖进口的历史，是中国制药史上里程碑的突破，凯美纳在2013年销售额达到 4.75亿元，并被纳入“抗癌药物”的医保范畴。

　　绿叶制药，用“基因创新”和“跨界并购”走向国际化

　　从仿制药和中成药起家的山东绿叶，如今不仅建成了国内个长效和靶向制剂国家重点实验室，而且该司研发的利培酮微球注射剂（LY03004）获得美国FDA授权，不需再进行任何临床试验，可在美提交新药上市申请（NDA）。利培酮微球注射剂外和长效缓释技术是绿叶制药现阶段拥有的2大“秘密武器”；另外绿叶还在从事单抗相关药物研发，已经建成国内个自主研发的转基因动物全人单克隆抗体药物的平台，在转基因小鼠血清中已经检测到抗原特异性全人抗体表达；今年7月，绿叶制药的母公司绿叶集团还收购了新加坡基因测序公司Vela Diagnostics，拟借力基因测序技术的蓬勃兴起助力药品研发部门的药物基因组学研究，将基因测序业务与药物研发相结合，更好地助力精准医疗，开发出具有针对“基因”水平的靶向药物疗法。

　　康弘药业，在争议和质疑声中成为“创新黑马”

　　取名于“康平盛世，弘济众生”的康弘药业是一个备受争议的企业；1994年由控股股东柯尊洪等人创立；外界一致认为该司的企业家族色彩十分浓厚，使得俞德超等核心技术人员离职，核心科研人员持股比例极低，研发能力颇受外界质疑。

　　不过，在A股血流成河的情况下，康弘于今年7月逆势上市，股价翻了3番之多，成为次新股中的白马；康柏西普眼用注射液更是登上了国际大舞台，在美国ACSO大会上的临床数据结果报道惊艳四座；在1600多个需要自查的产品中，康弘的重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液和康柏西普眼用注射液也获得了57个优先审批候选者的2席。

　　先声药业，在“曲折”与“雾霾”中建立“孵化平台”创新

　　先声药业在美国股市接受“洗礼”后，只好进行私有化及业务重组，公司董事长任晋生用了20多年打拼的事业，其子任用似乎却对医药行业难以产生兴趣，在投资圈玩的风声水起。回想当年先声药业为了在美国上市也是用尽了全力，而后却因缺乏对资本市场的了解，公司市值被“水洗”后仓皇退市。今年6月份，任总在“精准医疗与智慧健康”大会上的报告也重点回顾了创业20年来犯的5大致命错误，其中之一就是“给资本市场交学费”。

　　不过，先声药业在2年前冒着“舆论压力”聘用了臧敬五教授为首席科学家，并由他出任了先声创业设立的创新创业平台—— “百家汇”。目前“百家汇”已经有抗体、临床前、临床、疫苗、重组蛋白平台。现在，从事新药研发工作的郑维义先生是担任“百家汇”的首席运营官，正在致力用于治疗罕见病患者的孤儿药研发。

　　歌礼生物，国产丙肝药物的领航者

　　在美国生物企业Top10之一的吉利德公司Sovaldi的强力推动下，2014年全球丙肝市场规模超过了160亿美元。如此庞大的市场，中国生物企业不再是坐井观天的青蛙，也纷纷加入了丙肝神药的争夺赛中，例如东阳光、银杏树和歌礼就是专注于自主研发有知识产权的抗丙肝药物。

　　2011年2月，在一股创业潮下，吴劲梓秉承把的药物研发技术带回中国的愿望，离开了国际制药巨头GSK，并在杭州成立了歌礼生物。该公司的直接抗病毒药物（DAA）由ASC16与ASC08为核心组成，是中国本土企业研发的个全口服免干扰素丙肝治疗方案，或将成为在中国推出针对丙肝患者的DAA三联治疗方案和全口服免干扰素方案的企业。

　　和黄药业，从跨国药企手里拿钱研发然后再“卖出去”

　　和黄是2002年香港和记黄埔有限公司投资成立的医药研发企业，主要专注于两大药物领域：一项是合成小分子化合物的研究，比如针对癌症的HMPL-012、HMPL-013和针对类风湿关节炎的HMPL-011；另一项是植物药、天然半合成产物，比如治疗炎症性肠病的HMPL-004与用作癌症化疗增敏剂的HMPL-002。在制药界的“一姐”、该司原杜莹女士的带领下，和黄先后与阿斯利康、强生（总价9650万美 元）、礼来（总价8650万美元）达成和合作协议，目前已分别获得强生、阿斯利康的600万、500万美元里程金。该司的化学一类靶向抗癌新药呋喹替尼（VEGFR抑制剂）的注册申请在2009年被国家药监局受理，该药能有效抑制 VEGFR 激酶活性，从而抑制血管内皮细胞增殖、管腔形成等功能，终通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长，近期公布的Ⅱ期结果比I期临床的时候差一些。

　　遗憾的是，杜莹女士于2011年离职，随后加入红杉资本，并创立了再鼎医药 （ZaiLaboratory），同时她还是贝达药业的董事。杜莹在一次医药CEO的投资峰会上表示：与和黄相比，再鼎的策略显著不同，相较于和黄把产品“卖出去”，再鼎更希望将好的产品“买进来”。

　　信达生物，外援力挺以“俞德超”为核心的团队创新

　　信达生物制药是俞德超博士在离开康弘药业后组建团队创立的企业之一。该司的总部位于苏州工业园区独墅湖畔的生物纳米园（BioBAY），已经拥有超过90000平方米生物医药生产基地，拥有2条1000升、2条2000升和4条15000升涵盖肿瘤和自身免疫疾病的产业化生产线，设计年产蛋白药1600公斤，是国内规模、符合美国FDA和欧盟GMP要求的生物药产业化技术平台和生产基地之一。

　　在不到5年时间里，信达生物已经在苏州当地家喻户晓，也是笔者考察过的新药研发企业中发展快的企业。信达生物模式的创新，一方面来源于一级资本市场的亲睐；另一方面离不开礼来等跨国药企的鼎力支持。今年上半年，礼来和信达开始启动三个单克隆抗体新药的合作，适应症包括淋巴瘤、胃癌、肺癌等多种肿瘤。其中的IBI301是用于治疗非霍奇金淋巴瘤和关节炎的单克隆抗体药物，该药物上市后，可替代昂贵的进口药物“美罗华”。

　　今年3月，该司将包括PD-1抗体在内的三个单抗项目与礼来合作开发后，10月12又将礼来达成三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元。保守地估计，信达生物已经获得风险投资及制药巨头里程碑付款数10亿元。为什么外界如此愿意投资一家不到5年的生物制药企业？

　　问过行业里的一些前辈，聊起该司时，无不对其创始人俞德超博士点赞和佩服。俞德超博士是抗肿瘤病毒类药物“安柯瑞”专利发明人，也是拥有全球知识产权的单克隆抗体新药，国家I类新药“康柏西普”的专利发明人和开发者。

　　带着好奇，笔者与俞总聊起了他当年成就和信达未来时，对于过去，他谦逊地一笑而过，都是过去很久的事情。而现在，他将目标专注于当下和未来：新药开发投入大、风险高、时间长，不确定性多，当下能做的就是把每做一件事情能做的事做到，并精通于自己领域涉及的任何东西。尽管前路依旧可能苦难重重，俞总表示他仍然愿意不忘初心，依旧践行在“新药研发”的创新之路上。

　　有钱任性的三生制药，要么鲸吞互补公司，要么深耕多个pipeline

　　沈阳三生制药在外界看来，似乎是一家很神秘的公司，创立于1993年的三生制药在2007年完成了IPO并于纳斯达克上市，在2013年退市后今年7月又以5.34亿美元的香港IPO上榜2015生物医药的募资。三生制药共有8种肾脏候选药物，6种肿瘤候选药物（其中包括3种单抗药物），还有自身免疫疾病药物，总共20个产品，还有有28个在研pipeline，其中14个为Ⅰ类新产品，Ⅰ类新药占比远高于中国其他的企业。

　　该公司的两大主营产品益比澳（重组人促红素）和特比澳（重组人血小板生成素）与各自相同用途的药品相比均拥有领导地位。益比澳用于慢性肾脏病诱发的贫血、化疗引起的贫血，可减少异体血输入量，拥有近半的市场份额；特比澳是Ⅰ类新药，作为中国商业化的重组人血小板生成素产品用于治疗化疗诱发的血小板减少症和免疫性血小板减少症。

　　此外该公司，在2015年7月，三生制药收购浙江万晟药业，总代价为5.28亿元人民币，后者从事化学合成药品的研发、生产及销售，目前拥有涉及肿瘤、糖尿病、心血管疾病及皮肤病领域的55项产品批文，拥有13条近期均通过GMP认证的生产线。

　　也就在昨天（10月12日），该司与一家韩国生物制药公司Alteogen Inc.订立了特许交易，而交易的品种就是曾经畅销一时的赫赛汀仿制药（ALT-P7）。

　　后记：

　　由于篇幅有限，本文仅挑选了10家创新药企总结。事实上，中国还有很多这样的企业，例如美国科学院院士王晓东和美国企业家欧雷强创立的研发型企业百济神州，公司pipeline中有BRAF抑制剂、PARP抑制剂、BTK抑制剂、EGFRT790M抑制剂、BRD4抑制剂等小分子，也有anti-PD1和anti-Pdl1单抗；上海的生物技术公司Ark Biosciences（爱科百发）近日完成了呼吸道合胞病毒（RSV）感染药物AK0529的I期临床试验，作为婴儿和成人感染治疗一线药物开发的重要一步，达成了该药研发的关键里程碑，该药或可拓展到其他适应症如乙肝……

　　生物医药企业的创新离不开“聚焦领域-需求导向-深入研究-专利新药-规范生产-专业营销”的商业模式。由于跨国企业在国内申报药物需要“三报三批”，国内企业只需“两报两批”，少了一报一批，能使药品上市时间缩短3年，这是跨国药企愿意选择国内企业合作的原因之一。

　　恒瑞制药、绿叶、康弘的成功很好的诠释了药企如何靠引进人来进行封闭式创新，信达与礼来、和黄与阿斯利康、辉瑞等企业合作趋势，则意味着接下来的创新不仅仅是单枪匹马的战斗，更加需要开放式、包容性的创新。

　　笔者也希望中国新药路上会出现越来越多的领军者，争做中国百姓用得起的放心药，造福百姓和全人类。

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