FDA对含碳氢氧氮之外元素药物的统计研究

       医药英才网作者集中对含氯和磷元素药物进行分析，归纳氯和磷原子在各类药物设计中的使用情况。以帮助药物设计者们规避风险少走弯路。为了方便统计分析，FDA把样本重点缩小到自90年代-2014年的上市小分子药物，不包含多肽类药物，一起来看下详情吧。         
       在药物设计中药物分子除了C、H、O、N之外还有一些其他元素，如卤素、硫、磷、铁等它们在药物设计中的使用频率各不相同。但由于受体的不同随意加上一些元素将意味着活性差或者高毒性问题，根据这一现象FDA整理归纳了一些药物的元素数据将其称之为原子有限度排列顺序。

　　本篇集中对含氯和磷元素药物进行分析，归纳氯和磷原子在各类药物设计中的使用情况。以帮助药物设计者们规避风险少走弯路。

　　为了方便统计分析，FDA把样本重点缩小到自90年代-2014年的上市小分子药物，不包含多肽类药物。

　　首先将这些药物集中统计如表1我们可以看到除了C、H、O、N四大常用元素S、Cl、F三种元素的使用频率是非常高的，而有趣的是被认为可以提高药物活性的F原子的成药率居然略低于Cl原子。
    这样在排名中S、Cl、F、P占据了原子有限度排列顺序的5 - 7位。而P、Br、I占据了8 - 10位。我们可以看出卤素全部在前十位，可见其在药物设计修饰中的重要性。而S和P作为体内结构不可缺少的元素排名也非常靠前。

    药物归纳为（从左到右）1、消化道及消化代谢类2、抗感染类3、血液和造血器官类4、心血管类5、皮肤病类6、内分泌类7、泌尿生殖系统和性激素类8、骨骼肌类9、肿瘤类10、呼吸系统11、感受器官类12、神经类。

　　从12大类药物中看到，除了血液和造血器官类药物用到了Fe原子，肿瘤药物用到了大量的Pt（顺铂类上市药物有3类11个也使得作者感到惊讶），S、P、卤素仍旧在前三的主导地位其中含P含Cl元素药物成为FDA着重报道并深入研究的元素。
   从以上含磷药物看除了五角星标识的抗风湿药物金诺芬中P是和贵金属结合，其他都以磷酸酯、磷酰胺、磷酸盐等形式出现。根据构效关系的研究表明，含磷部分的基团经常被作为药物的前体基团。

   含氯多的药物时神经系统、肿瘤、心血管和皮肤病类的药物。这些药物中的氯原子大多的作用都不是药效基团或药物前体，而其更多的作用是帮助药物透过血脑皮层。所以在药物设计时氯元素对提高药物血脑皮层的通透性是非常有用的。从表4和5看出大多数Cl-C结合多以sp2轨道杂化形式少数以sp3轨道杂化形式存在，sp2杂化的氯原子99%嵌入在芳环或芳杂环上，而86%的sp3轨道杂化的氯原子在脂肪连上。
　　这一构效统计也为今后设计含氯元素药物给予了一定的参考。