明星丙型肝炎药物波普瑞韦经典合成工艺回顾及改进

近，一项发表于医学杂志柳叶刀的研究结果显示，对于那些因钾离子通道基因突变导致的新生儿糖尿病患者，服用磺酰脲类药物对于患儿神经系统症状和运动障碍的改善具有积极的作用，研究支持利用该类药物进行早期的治疗，该发现尚属首次。

　　磺酰脲类药物属于促胰岛素分泌剂，其治疗糖尿病的主要机制是通过刺激胰岛;细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。目前，磺酰脲类药物是许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐控制Ⅱ型糖尿病患者高血糖的主要用药。

　　新生儿糖尿病是在出生后初几个月内产生的一种罕见性疾病，发病率大约为十万分之一。病理研究的结果显示，大约40%的新生儿糖尿病患者发生了基因突变，突变导致患儿体内的ATP敏感钾离子通道功能蛋白发生改变。在疾病的发展进程中，此类患儿中约有20%的人出现轻度至重度的神经系统功能异常和发育迟缓；不过，如果能够早发现早治疗，大多数的患儿仅表现为轻度神经功能障碍。

　　在脑内，磺脲类药物先与细胞表面的受体相结合，然后与ATP敏感钾通道藕联，终促进胰岛素的释放。与磺脲类药物结合的受体是一种钾离子通道蛋白，被称为SUR1，此前已有研究表明大脑中广泛存在着SUR1受体。

　　目前的情况是，胰岛素对于神经系统症状的改善是比较乏力的，相比而言，神经系统的生理条件更加容易允许磺酰脲类药物透过血脑屏障，进而改善糖尿病患儿的相关症状。研究人员已经在实验中证实，对于携带有SUR1激活突变体的儿童和成人，口服磺酰脲类药物比皮下注射胰岛素能够提供更加良好的代谢控制效果。另外，口服给药的方式对于儿童患者的依从性更高。

　　在研究人员进行的药物转换性试验中，受试者的年龄介于5个月至18岁之间，均患有钾离子通道基因突变导致的新生儿糖尿病。试验的目的旨在考察磺脲类药物替代胰岛素之后对该患儿疾病的治疗效果，所用的磺酰脲类药物是格列本脲片剂。在替代治疗后的第6、12和18个月，研究人员对受试者的神经发育状况进行了定量的评估，同时还对神经电生理和肌肉的特性进行了测试。

　　结果显示，经格列本脲治疗12个月的儿童，神经系统症状和运动障碍方面发生了明显的改善，包括肌张力低下、视觉注意力障碍以及精细运动技能。格列本脲的的改善作用似乎是针对特定的大脑区域，尤其是对小脑以及下丘脑的功能改善。

　　该项研究仅仅是一个为期1年的短期性随访研究，对大多数的受试者而言，治疗的时机多属于疾病形成的后期。严格意义上来讲，新生儿是出生未满4周的婴儿。对于因钾离子通道基因突变导致的新生儿糖尿病患者，治疗的时机应该是在疾病形成的早期，至少也是初的几个月之内。或许，提前至疾病的早期进行磺酰脲类药物的治疗会得到更加有效的治疗效果。另外，该项研究的实际操作困难较大，一方面是甄别出患儿疾病发生的早期时间，另一方面是样本的数量问题。还需要考虑的是，由于婴儿和儿童独特的生理学特征，用于成年人的药物剂型在用于儿童试验以及治疗时，其剂量的性和给药方案的适宜性还有待于进一步的考量。或许，开发一种新的适用于婴儿和儿童的药物剂型会更加合适。重要的是，鉴于新生儿独特的生长发育阶段，我们还需要更多、更加具有有说服力的证据来支持新生儿糖尿病患儿在生命初几个月内使用磺酰胺内药物的有效性和安全性。

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