盘点BsAb双抗领域技术合作并购大事件

    当前，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，双特异性抗体更是制药企业争相布局的“金矿产业”。本文我们来罗列一下近期双抗领域的重大技术合作与并购事件，来看下详情。               
    双特异性抗体（BsAb）是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，现已成为抗体工程领域的热点。随着双特异性抗体技术越来越成熟，它的潜能吸引了很多生物公司加入到相关的开发研究中。国际上在双抗领域处于领先地位的巨头主要有安进、罗氏（基因泰克）、强生、赛诺菲和葛兰素史克等。其中，2014年12月3日，安进靶向CD19和CD3的双特异性抗体Blinatumomab获FDA批准更是巩固了安进在双抗领域的龙头地位。此后，医药巨头们更是动作频频，加紧布局双抗领域，双特异性抗体进入蓬勃发展时期。下面罗列的是近期双抗领域的重大技术合作与并购事件，供对该领域感兴趣的人士参考。

　　罗氏

　　2014年12月，就在安进双特异性抗体Blinatumomab获FDA批准后不久，瑞士制药巨头罗氏（Roche）宣布耗资4.89亿美元收购奥地利生物技术公司Dutalys，该公司是一家双特异性抗体发现和开发方面的专家。根据协议，罗氏将支付1.3375亿美元的前期付款，在达到特定里程碑后，还将支付额外高达3.55亿美元的里程碑款项，使得该笔交易价达到了4.89亿美元。

　　通过收购Dutalys，罗氏获得了双特异性抗体平台DutaMab，该平台将为多个治疗领域提供新颖的双特异性抗体药物。罗氏表示，DutaMab平台将补充至自身的双特异性抗体开发系统CrossMab。该笔交易将加强罗氏在治疗性抗体领域的领先地位。在该领域，罗氏已经拥有了一些年销售额数十亿美元的重磅产品，包括安维汀（Avastin）、赫赛汀（Herceptin）、美罗华（Rituxan）、Perjeta、Kadcyla、Gazyva等。除了这些重磅产品，罗氏抗体管线中还有多种临床实验性抗体药物，开发用于治疗癌症、冠状动脉疾病、多发性硬化症、阿尔茨海默氏症等。罗氏相信，DutaMab技术开发的全人源化双特异性抗体，具有尤其良好的结合性和稳定性。

　　Dutalys是一家私人制药公司，成立于2010年4月，该公司得到了来自奥地利Wirtschaftsservice种子资金、奥地利研究促进局和维也纳市科技局研究资金、奥地利学术企业孵化器资金的资助。

　　强生

　　2014年12月底，强生投7亿美元获MacroGenics双特异性抗癌药物，强生公司为了获得MacroGenics的双特异性抗癌药物的全球授权，预付了1.25亿美元，另外如果发展计划成功，还将有高达5.75亿美元的阶段性付款。生物技术公司MacroGenics表示，这笔交易标志着这个诱导T细胞攻击抵抗血癌的药物将正式开启新的项目。MacroGenics股因这个消息飙升16%。

　　MacroGenics研究人员一直关注CD19靶向药物，希望藉此推动血癌新药开发。MacroGenics表示，计划于2015年进行该药物的试验性新药（IND）申请。

　　“MGD011是一种很有前途的候选产品，也是我们认为在竞争激烈的CD19介导疗法中真正有所区别的，”MacroGenics的首席执行官Koenig在一份声明中称，“强生是此候选产品的理想合作伙伴，因为他们在肿瘤药物的成功开发和商业化转型方面颇有业绩，并且在B细胞恶性肿瘤方面也很有经验。我们期待着与强生合作，积极发展MGD011，限度地提高它的价值。”

　　MacroGenics被评为2013年发展前15强公司，在2013年秋成为一个受欢迎的IPO上市公司。12月19日结束交易时其股价达34.53美元。

　　除了武田和强生，MacroGenics还拥有一批开发合作伙伴，包括吉利德，辉瑞，施维雅与勃林格殷格翰。其先导药物是Margetuximab（又名MGAH22），一个“Fc优化的单克隆抗体，靶向并结合到癌细胞内的HER2蛋白，在静脉内作用以杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长。”

　　葛兰素

　　2015年1月，Adimab宣布与制药巨头葛兰素史克公司达成协议，共同开发双特异性抗体。协议规定，Adimab公司将利用公司独有的抗体技术为葛兰素史克公司建立一个抗体库，供其进行多靶点抗体的筛选。而葛兰素史克公司也成为了家和Adimab公司达成类似服务协议的公司。负责葛兰素史克公司生物医药研发的Neil Brewis也表现出了对这一协议的期待：Adimab公司的双特异性抗体技术能够为葛兰素史克公司快速筛选出稳定的双特异性抗体，这一技术将有助于葛兰素史克公司未来在这一领域中更好的筛选合适的药物分子。

　　而Adimab公司也并不是浪得虚名，公司开发的人类全长抗体研发和搜索技术平台能够以前所未有的速度来合成、纯化人类全长抗体。目前公司的主要业务范围是为各个生物医药公司提供相应的抗体筛选服务。其合作伙伴包括了默沙东、罗氏、礼来在内的20多家生物医药公司。

　　赛诺菲

　　2015年2月，全人源抗体及双特异性抗体发现中的技术领先者Adimab公司宣布与赛诺菲进行多靶点发现及优化合作。根据协议条款，Adimab将利用其专有平台来发现针对多种靶点的双特异性分子。赛诺菲将有权开发与商业化来自合作的所有治疗性抗体及双特异性抗体。

　　Adimab与赛诺菲已达成一项合作，Adimab以此将利用其专有发现及优化平台来确定针对多种靶点的全人源抗体或双特异性抗体。对于每个项目，协议赋予赛诺菲某些权利，使其有权研究合作期间产生的有潜力成为治疗性产品的抗体及双特异性抗体。

　　根据协议条款，Adimab将获得未披露的预付款、研究费用及技术里程碑付款。此外，针对每一个靶点，赛诺菲将有权许可合作期间发现的抗体及双特异性抗体。如果赛诺菲针对一个特别的治疗性先导化合物行使了其选择权，那么Adimab将会获得许可费用、临床里程碑付款及产品销售提成。

　　武田

　　2014年12月，就在强生公司与MacroGenics交易发生的前几周，武田急急忙忙得与MacroGenics生物技术公司签署了价值16亿美元的交易，获得了MacroGenics临床前试验性抗体MGD011，该抗体可以同时靶向B细胞恶性肿瘤的CD19和CD3。这家制药巨头支付了5000万美元授权费，另将支付7500万美元以每股39美元的价格收购MacroGenics的股份。

　　礼来

　　2015年10月12日，信达生物制药（苏州）有限公司与美国礼来制药集团达成三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元，成为国内迄今为止金额的生物医药国际合作项目。

　　此次合作涉及三个目前有前景的新型双特异性肿瘤免疫治疗抗体，三个抗体均使用来自于信达生物自主研发的PD-1单抗。根据合作协议，信达生物和礼来将合作开发、生产和销售以上新药，其中信达生物将合作主导中国市场的开发、生产和销售，礼来将合作主导国外市场的开发、生产和销售。基于这次新的合作，信达生物将获得礼来总额超过10亿美元的里程碑付款；如果以上抗体在国外商业化，信达生物还将收到额外的销售提成和其他付款。其他合作细节并未公开。而目前这三个双特异性抗体还只处于临床前研究阶段，产品的研发前景并不明朗，国际制药巨头礼来布局双特异性抗体药物领域的迫切心情可见一斑。

　　如今，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，双特异性抗体更是制药企业争相布局的“金矿产业”。2014年6月Marketwatch发布的一份报告显示，到2023年，双特异性抗体市场将达44亿美元。报告进一步指出，不断进步的技术平台以及增加的风险投资将是推动这一市场增长的动力。此外，由于双特异性抗体结构的复杂性，研发技术含量高，制药商在该领域有着丰富的机遇。

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